Λήδα Κωσταδήμα: Οι νέες θεραπείες μπορούν να μετατρέψουν τον καρκίνο του νεφρού σε χρόνια νόσο

Με αφορμή την Παγκόσμια Ημέρα Καρκίνου Νεφρού, η Παθολόγος-Ογκολόγος Λήδα Κωσταδήμα εξηγεί πώς οι στοχευμένες θεραπείες και η ανοσοθεραπεία έχουν αλλάξει την αντιμετώπιση της νόσου, προσφέροντας περισσότερες επιλογές και καλύτερες προοπτικές στους ασθενείς

Ο καρκίνος του νεφρού είναι μια νόσος που συχνά δεν δίνει έγκαιρα προειδοποιητικά σημάδια. Μπορεί να παραμείνει ασυμπτωματικός και να εντοπιστεί τυχαία, κατά τη διάρκεια υπερήχου, αξονικής ή μαγνητικής τομογραφίας που γίνεται για διαφορετικό λόγο.

Πρόκειται για τον τρίτο συχνότερο καρκίνο του ουροποιητικού. Στις περισσότερες περιπτώσεις είναι σποραδικός, δηλαδή δεν συνδέεται με κληρονομική προδιάθεση. Το κάπνισμα, η παχυσαρκία και η αρτηριακή υπέρταση αποτελούν σημαντικούς παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση της νόσου.

Ένα μικρό ποσοστό των ασθενών, περίπου 2-3%, αφορά περιστατικά κληρονομικού καρκίνου, που σχετίζονται με μεταλλάξεις σε κυρίαρχα αυτοσωμικά γονίδια. Συχνότερο είναι το γονίδιο VHL, το οποίο συνδέεται με το γενετικό σύνδρομο Von Hippel-Lindau.

Το νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, ή αδενοκαρκίνωμα του νεφρού, αποτελεί περίπου το 3% των κακοήθων νεοπλασμάτων που εμφανίζονται στους ενήλικες. Οι περισσότερες περιπτώσεις καρκίνου του νεφρού διαγιγνώσκονται στην πέμπτη και την έκτη δεκαετία της ζωής.

Η έγκαιρη διάγνωση έχει ιδιαίτερη σημασία, επειδή στα αρχικά στάδια η νόσος μπορεί να αντιμετωπιστεί χειρουργικά. Όταν ο όγκος εντοπίζεται πριν επεκταθεί, η χειρουργική εξαίρεση αποτελεί τη βασική θεραπευτική επιλογή και μπορεί να προσφέρει ουσιαστικό όφελος στην πορεία του ασθενούς.

Στην προχωρημένη νόσο, η εικόνα έχει αλλάξει ουσιαστικά τα τελευταία χρόνια. Ο καρκίνος του νεφρού αποτελεί πλέον χαρακτηριστικό παράδειγμα της προόδου που έχουν φέρει οι νέες στοχευμένες θεραπείες και η ανοσοθεραπεία, καθώς ακόμη και ασθενείς σε προχωρημένο στάδιο έχουν σήμερα περισσότερες θεραπευτικές επιλογές, με σημαντικό όφελος στην επιβίωση και την ποιότητα ζωής.

Τα συμπτώματα της νόσου

Ο καρκίνος του νεφρού μπορεί να παραμείνει ασυμπτωματικός ή να εκδηλωθεί με διαφορετικά συμπτώματα. Τα τελευταία χρόνια, αρκετές περιπτώσεις εντοπίζονται τυχαία, λόγω της ευρείας χρήσης των υπερήχων, της αξονικής και της μαγνητικής τομογραφίας. Υπολογίζεται ότι το 25-40% των όγκων ανευρίσκεται τυχαία.

Αρκετά συχνά, σε ποσοστό 40-60%, διαπιστώνεται αίμα στα ούρα, είτε ως μακροσκοπική αιματουρία, με κόκκινα ούρα, είτε ως μικροσκοπική αιματουρία, με ανεύρεση ερυθρών αιμοσφαιρίων στη γενική ούρων. Πόνος στην οσφύ ή ψηλαφητή μάζα παρατηρούνται μόνο στο 10-15% των περιπτώσεων.

Σε περίπου ένα τρίτο των ασθενών, η πρώτη εκδήλωση της νόσου μπορεί να σχετίζεται με μεταστατική νόσο. Σε αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να εμφανιστούν συμπτώματα όπως δύσπνοια, βήχας, απώλεια βάρους και διάχυτα οστικά άλγη.

Οι θεραπευτικές επιλογές

Στα πρώιμα στάδια του νεφροκυτταρικού καρκίνου, η θεραπεία εκλογής είναι η χειρουργική εξαίρεση, με βασική επιλογή τη ριζική νεφρεκτομή. Η θεραπευτική στρατηγική που ακολουθείται σε κάθε ασθενή είναι εξατομικευμένη και εξαρτάται από το στάδιο της νόσου, την ηλικία και τη γενικότερη κατάσταση της υγείας του.

Η θεραπευτική πρόοδος αποτυπώνεται και στα στοιχεία επιβίωσης. Η πενταετής επιβίωση για την εντοπισμένη νόσο έχει αυξηθεί από 88,4%, την περίοδο 1992-1995, σε 92,6%, την περίοδο 2007-2013. Για την προχωρημένη νόσο, η αντίστοιχη αύξηση είναι από 7,3% σε 11,3%. Οι σημαντικότεροι παράγοντες που καθορίζουν την πενταετή επιβίωση είναι το στάδιο της νόσου, ο βαθμός διαφοροποίησης του όγκου, η τοπική έκταση του όγκου, η διήθηση περιοχικών λεμφαδένων και η παρουσία μεταστάσεων κατά τη διάγνωση.

Όταν η νόσος εμφανίζει μεταστάσεις, αυτές εντοπίζονται συχνότερα στους πνεύμονες, τα οστά, το ήπαρ, τους λεμφαδένες και τον εγκέφαλο.

Στοχευμένες θεραπείες και ανοσοθεραπεία

Στην προχωρημένη νόσο, είτε πρόκειται για ανεγχείρητη είτε για μεταστατική μορφή, οι εξελίξεις στη μοριακή βιολογία του καρκίνου οδήγησαν τα τελευταία χρόνια σε σημαντικές αλλαγές στη θεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου του νεφρού. Η καλύτερη κατανόηση της αγγειογένεσης και άλλων μοριακών μονοπατιών που συμμετέχουν στην εξέλιξη της νόσου επέτρεψε την είσοδο στην κλινική πράξη μιας σειράς στοχευμένων παραγόντων.

Σε αυτούς περιλαμβάνονται οι αναστολείς της κινάσης της τυροσίνης του υποδοχέα του ενδοθηλιακού αγγειακού αυξητικού παράγοντα, όπως τα sunitinib, pazopanib, axitinib και tivozanib, καθώς και οι αναστολείς του μονοπατιού mTOR, everolimus και temsirolimus.

Παράλληλα, εξελίχθηκε το προγνωστικό σύστημα της νόσου, με την κατηγοριοποίηση των ασθενών σε ομάδες υψηλού, ενδιάμεσου και χαμηλού κινδύνου. Η κατηγοριοποίηση αυτή λαμβάνει υπόψη παραμέτρους όπως η γενική κατάσταση ικανότητας του ασθενούς, με βάση το Karnofsky Performance Status, τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης, ο χρόνος που μεσολαβεί από την πρώτη διάγνωση μέχρι την έναρξη της θεραπείας, καθώς και τα επίπεδα ασβεστίου, αιμοπεταλίων και ουδετερόφιλων λευκών αιμοσφαιρίων.

Ακόμη πιο πρόσφατα, η ανοσοθεραπεία, με τη μορφή των αναστολέων σημείων ελέγχου, βρήκε εφαρμογή και στον καρκίνο του νεφρού. Παράλληλα με την ανοσοθεραπεία, αναπτύχθηκαν νεότεροι μοριακοί αναστολείς που στοχεύουν μοριακά μονοπάτια τα οποία σχετίζονται με τη νεοπλασματική εξαλλαγή της νόσου. Σημαντικός εκπρόσωπος αυτής της κατηγορίας είναι το cabozantinib, ένας μοριακός αναστολέας πολλαπλών τυροσινικών κινασών, που στοχεύει, εκτός από το μονοπάτι VEGF, και τους υποδοχείς MET και AXL, προσφέροντας αποδεδειγμένη κλινική δραστικότητα σε όλες τις κλινικές μελέτες έγκρισής του.

Οι συνδυασμοί στην πρώτη γραμμή θεραπείας

Με βάση τα αποτελέσματα των πιο πρόσφατων τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών, η αρχική συστηματική θεραπεία των ασθενών με νεφροκυτταρικό καρκίνο περιλαμβάνει κυρίως συνδυασμούς μοριακών αναστολέων με ανοσοθεραπεία.

Μετά την κατηγοριοποίηση των ασθενών σε ομάδες υψηλού, ενδιάμεσου και χαμηλού κινδύνου, μπορεί να χορηγηθεί ο συνδυασμός του ανοσοθεραπευτικού παράγοντα pembrolizumab με τον αντιαγγειογενετικό παράγοντα axitinib. Στη μελέτη φάσης ΙΙΙ KEYNOTE-426, στην οποία συμμετείχαν και ασθενείς χαμηλού κινδύνου, ο συνδυασμός αυτός έδειξε όφελος στη συνολική επιβίωση, βελτίωσε σημαντικά τα ποσοστά αντικειμενικών ανταποκρίσεων και τα ποσοστά πλήρους ανταπόκρισης, έναντι του καθιερωμένου αντιαγγειογενετικού παράγοντα sunitinib. Στους ασθενείς χαμηλού κινδύνου, το όφελος αφορούσε μόνο την ανταπόκριση και όχι το διάστημα χωρίς πρόοδο νόσου και τη συνολική επιβίωση.

Ακόμη ένας συνδυασμός που αποτελεί βασική επιλογή ως θεραπεία πρώτης γραμμής είναι ο συνδυασμός του nivolumab, ενός αναστολέα σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος, με το cabozantinib. Ο συνδυασμός αυτός αφορά και τις τρεις κατηγορίες ασθενών. Πρόκειται για ένα καλά ανεκτό σχήμα που μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικό σε περιπτώσεις όπου απαιτείται άμεση ανταπόκριση της νόσου, κυρίως λόγω συμπτωμάτων.

Τα επικαιροποιημένα αποτελέσματα της μελέτης φάσης ΙΙΙ CheckMate 9ER, στους 67,6 μήνες παρακολούθησης, καθώς και νέες υποαναλύσεις που παρουσιάστηκαν πρόσφατα στο ASCO 2026 για ασθενείς με οστικές, σπλαχνικές και πνευμονικές μεταστάσεις, ενισχύουν τη θέση αυτού του συνδυασμού, με βάση τα στοιχεία αποτελεσματικότητας και ασφάλειας.

Σε μία ακόμη τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ, τη μελέτη CLEAR, αξιολογήθηκε ο συνδυασμός pembrolizumab με lenvatinib. Ο συνδυασμός έδειξε καλύτερα αποτελέσματα στο διάστημα χωρίς πρόοδο νόσου και στις ανταποκρίσεις έναντι του sunitinib, όχι όμως και στη συνολική επιβίωση. Στην ομάδα των ασθενών χαμηλού κινδύνου, βελτίωσε το διάστημα χωρίς πρόοδο νόσου, χωρίς ωστόσο να επηρεάσει τη συνολική επιβίωση.

Στους συνδυασμούς πρώτης γραμμής περιλαμβάνεται και ο συνδυασμός δύο ανοσοθεραπευτικών παραγόντων, του nivolumab με το ipilimumab, ο οποίος αφορά ασθενείς ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου. Ο συγκεκριμένος συνδυασμός αποδείχθηκε ανώτερος της θεραπείας με sunitinib σε αυτές τις κατηγορίες ασθενών, ενώ αύξησε σημαντικά τα ποσοστά πλήρων ανταποκρίσεων. Αντίθετα, στους ασθενείς χαμηλού κινδύνου, το sunitinib είχε καλύτερα αποτελέσματα από τον συνδυασμό ανοσοθεραπείας.

Στη μελέτη φάσης ΙΙΙ JAVELIN Renal 101, ο συνδυασμός avelumab με axitinib οδήγησε σε καλύτερα αποτελέσματα ως προς το διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου έναντι του sunitinib, όχι όμως και ως προς τη συνολική επιβίωση.

Μονοθεραπεία και επιλογές δεύτερης γραμμής

Για τους ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν ανοσοθεραπεία και ανήκουν στην κατηγορία χαμηλού κινδύνου, μπορεί να χορηγηθεί μονοθεραπεία με αντιαγγειογενετικό παράγοντα, όπως pazopanib ή sunitinib. Για ασθενείς ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου, κατάλληλη επιλογή αποτελεί η μονοθεραπεία με cabozantinib.

Η επιλογή της θεραπείας στην υποτροπή εξαρτάται από τη θεραπεία που έχει λάβει ο ασθενής στην πρώτη γραμμή. Αν αρχικά αντιμετωπίστηκε με ανοσοθεραπεία, στη δεύτερη γραμμή μπορεί να συνεχίσει με παράγοντα anti-VEGFR, όπως cabozantinib, axitinib, pazopanib, sunitinib ή lenvatinib με everolimus.

Αν στην πρώτη γραμμή χορηγήθηκε συνδυασμένη θεραπεία, όπως pembrolizumab με axitinib ή nivolumab με ipilimumab, μία αποδεδειγμένα καλή επιλογή για τη δεύτερη γραμμή είναι το cabozantinib.

Η σημασία των κλινικών μελετών

Η Παγκόσμια Ημέρα Καρκίνου Νεφρού υπενθυμίζει τη σημασία της ενημέρωσης των ασθενών για όλες τις διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές, αλλά και για τη δυνατότητα συμμετοχής σε κλινικές μελέτες με καινοτόμα φάρμακα, όταν αυτό είναι εφικτό και ενδείκνυται από τους θεράποντες γιατρούς.

Η καθοδήγηση από τους γιατρούς και η συμβολή των συλλόγων ασθενών μπορούν να βοηθήσουν ώστε περισσότεροι ασθενείς να έχουν πρόσβαση στη βέλτιστη δυνατή αντιμετώπιση σε όλα τα στάδια της νόσου.

Σήμερα, ο καρκίνος του νεφρού μπορεί πλέον να θεωρηθεί δυνητικά ιάσιμη νόσος. Σε αρκετές περιπτώσεις, η σωστή θεραπευτική στρατηγική και η συνεργασία διαφορετικών ιατρικών ειδικοτήτων μπορούν να μετατρέψουν μια νόσο που παλαιότερα θεωρούνταν ανίατη σε χρόνια κατάσταση, με σημαντικό όφελος για την επιβίωση και την ποιότητα ζωής των ασθενών.