Θετική γνωμοδότηση της CHMP για την χορήγηση του mavacamten της BMS σε ασθενείς με αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια

Tags

Στις 28 Απριλίου του 2022, ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε το mavacamten για τη θεραπεία ενηλίκων με συμπτωματική αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια κατηγορίας II-III κατά NYHA για τη βελτίωση της λειτουργικής ικανότητας και των συμπτωμάτων. Σε συνέχεια της έγκρισης από τον FDA η Bristol Myers Squibb ανακοίνωσε ότι η Επιτροπή Φαρμακευτικών Προϊόντων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (EMA) συνέστησε την έγκριση του mavacamten για τη θεραπεία της συμπτωματικής (κατηγορίας II-III κατά την Καρδιολογική Εταιρεία Νέας Υόρκης, NYHA) αποφρακτικής υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας σε ενήλικους ασθενείς. Η γνωμοδότηση CHMP αναμένεται να αξιολογηθεί από την Ευρωπαΐκή Επιτροπή καθώς είναι αρμόδια για την έγκριση των φαρμάκων εντός της Ευρωπαϊκής Ένωσης.

«Η αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια είναι μια πάθηση που μειώνει τη λειτουργική ικανότητα και τη συνολική ευεξία των ασθενών, ενώ συχνά έχει κληρονομικό χαρακτήρα. Για τους ασθενείς στην Ευρωπαϊκή Ένωση, δεν υπάρχει προς το παρόν εγκεκριμένη θεραπεία η οποία στοχεύει στην υποκείμενη αιτία της νόσου, παρά τη συχνότητά της και τα εξαντλητικά συμπτώματα που προκαλεί», δήλωσε ο Roland Chen, M.D., Αντιπρόεδρος του τμήματος Καρδιαγγειακών Νοσημάτων στην Bristol Myers Squibb. «Η θετική σύσταση της Επιτροπής Φαρμακευτικών Προϊόντων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντική, καθώς μας φέρνει πιο κοντά στη διάθεση μιας πρώτης θεραπείας, στη θεραπευτική κατηγορία για την αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, ενισχύοντας ταυτόχρονα τη δέσμευσή μας να παρέχουμε επαναστατικές θεραπείες του καρδιαγγειακού συστήματος στους ασθενείς σε ολόκληρο τον κόσμο».

Η θετική γνωμοδότηση για το mavacamten βασίστηκε σε δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από δύο κλινικές μελέτες Φάσης 3, τη μελέτη EXPLORER-HCM και τη μελέτη VALOR-HCM.

Η μελέτη Φάσης 3 EXPLORER-HCM

Η μελέτη Φάσης 3 EXPLORER-HCM (NCT03470545) ήταν μία διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη έναντι εικονικού φαρμάκου μελέτη παράλληλων ομάδων, στην οποία συμμετείχαν συνολικά 251 ενήλικοι ασθενείς με συμπτωματική (κατηγορίας II ή III κατά NYHA), αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια. Όλοι οι συμμετέχοντες είχαν μετρήσιμο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) ≥55% και τουλάχιστον μία μέγιστη κλίση πίεσης στον χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας (LVOT) ≥50 mmHg (σε συνθήκες ηρεμίας ή πρόκλησης κατά τη διάγνωση). Επίσης, απαιτείτο αρχική κλίση πίεσης LVOT ≥30 mmHg με τη δοκιμασία Valsalva κατά τον έλεγχο διαλογής. Το 92% των ασθενών λάμβανε βασική θεραπεία με έναν β-αποκλειστή ή έναν αποκλειστή διαύλων ασβεστίου. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ένα σύνθετο σημείο λειτουργικότητας, που αξιολογήθηκε την 30η εβδομάδα, και ορίστηκε ως το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν είτε βελτίωση της μερικής πίεσης οξυγόνου στο μεικτό φλεβικό αίμα (pVO₂) κατά ≥1,5 mL/kg/min σε συνδυασμό με βελτίωση της κατηγορίας κατά NYHA κατά τουλάχιστον 1 ή βελτίωση της pVO₂ κατά ≥3,0 mL/kg/min σε συνδυασμό με απουσία επιδείνωσης της κατηγορίας κατά NYHA. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν κλίση πίεσης LVOT μετά την άσκηση, μερική πίεση οξυγόνου στο μεικτό φλεβικό αίμα (pVO₂), κατηγορία κατά NYHA και το Ερωτηματολόγιο Μυοκαρδιοπάθειας του Kansas City (KCCQ) και το Ερωτηματολόγιο Συμπτωμάτων Υπερτροφικής Μυοκαρδιοπάθειας (HCMSQ) την 30η εβδομάδα.

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης EXPLORER-HCM το mavacamten πέτυχε με στατιστική σημαντικότητα όλα τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία. Επιπλέον, στο πλαίσιο της μελέτης EXPLORER-HCM, το mavacamten κατέδειξε σαφές θεραπευτικό αποτέλεσμα, με κλινικά ουσιαστική βελτίωση των συμπτωμάτων, της λειτουργικότητας και της ικανότητας των ασθενών για άσκηση. Κατέδειξε επίσης κλινικά ουσιαστική βελτίωση της απόφραξης του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας της καρδιάς.

Η μελέτη VALOR-HCM

Η μελέτη VALOR-HCM (NCT04349072) είναι μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 3 με τη συμμετοχή ασθενών με συμπτωματική, αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (κατηγορία III-IV κατά NYHA) οι οποίοι πληρούν τα κριτήρια των κατευθυντήριων οδηγιών για θεραπεία μείωσης του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (SRT) και παραπέμφθηκαν για επεμβατική διαδικασία. Στη μελέτη συμμετείχαν 112 ασθενείς στις ΗΠΑ, οι οποίοι κατανεμήθηκαν τυχαία (τυχαιοποιήθηκαν 1:1) ώστε να λαμβάνουν mavacamten ή εικονικό φάρμακο. Το 95% των ασθενών λάμβανε βασική θεραπεία με έναν β-αποκλειστή, έναν αποκλειστή διαύλων ασβεστίου, δισοπυραμίδη ή συνδυασμό τους. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεί σύνθεση του αριθμού των ασθενών που αποφασίζουν να προχωρήσουν σε θεραπεία μείωσης του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (SRT) πριν από ή κατά τη 16^η εβδομάδα και του αριθμού των ασθενών που παραμένουν επιλέξιμοι για θεραπεία μείωσης του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (SRT) σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες (κλίση πίεσης LVOT ≥50 mmHg και κατηγορία III-IV ή κατηγορία II κατά NYHA με συμπτώματα προσπαθείας συγκοπής ή επαπειλούμενης συγκοπής) τη 16^η εβδομάδα. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλαμβάνουν κλίση πίεσης LVOT μετά την άσκηση, κατηγορία κατά NYHA και το Ερωτηματολόγιο Μυοκαρδιοπάθειας του Kansas City (KCCQ) και βιοδείκτες τη 16^η εβδομάδα.

Στη μελέτη VALOR-HCM το mavacamten πέτυχε με στατιστική σημαντικότητα όλα τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, καταδεικνύοντας σημαντική βελτίωση σε βασικές καρδιακές παραμέτρους, η οποία με τη σειρά της μείωσε σε κλινικά ουσιαστικό βαθμό την ανάγκη -ή την επιλεξιμότητα- για θεραπεία μείωσης του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (SRT) σε εκείνους που έλαβαν θεραπεία με mavacamten έναντι εικονικού φαρμάκου.

Τα αποτελέσματα της μελέτης VALOR-HCM κατατέθηκαν στον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για χορήγηση διευρυμένης ένδειξης για τη μείωση της ανάγκης για θεραπεία μείωσης του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (SRT). O FDA αποδέχτηκε τη συμπληρωματική αίτηση νέου φαρμάκου (sNDA) με καταληκτική ημερομηνία, βάσει του Νόμου περί συνταγογράφησης φαρμάκων (PDUFA), την 16^η Ιουνίου 2023.